临床试验方案修订对临床试验结果和花费的影响

临床研究计划是确保临床研究急于有序卓有成效的年必需，其一经制订并批准就应该严密分派。在实际的临床研究卓有成效过程中会，有时对临床研究计划已对必要急于进行增订。但是，如果增订毕竟审慎的话，就可能影响到实验结果、实验周期性和实验经费。

长期以来，对于生物科技一些公司和CRO一些公司而言，因临床研究计划的增订而随之而来的计划外的延迟、中会断和耗费都是很大的挑战。尽管拥有严密和深入的在表面上初审和批准流程，大多数定稿的计划还是就会增订多次，比如说是III期数据比对。

美国塔夫茨抗生素共同开发数据比对中会心(Tufts CSDD)与15家大中会型生物科技一些公司和CRO一些公司合作，收集2010至2013此后836个I期-IIIb期或IV期的当今世界临床研究计划，并对互为应该的984次计划增订急于进行比对，以明了如何管理和增大计划外的大量耗费，以及对已定稿计划做重大彻底改变而随之而来的数据比对延迟可能会。具体见表1。

数据比对只比对了多方面的、当今世界性的计划增订。即在当今世界范围内、经过委员就会或者管控机构批准后，还需要在表面上批准的才能实施的增订。只能局限于某个国家的增订被排除在外。

加入这项数据比对的一些公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯子安、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验计划中会，有57%经历了只能只能一次的多方面增订，最少每个计划有2.1次多方面增订，其中会31个计划增订次数超过5次。另外，I期、II期和III期计划的最少增订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有多方面增订中会，2015年数据为45%被加入的一些公司视为“以外”或“完全”可以消除的。可以消除的增订还包括：计划设计弱点、叙说年前后不一致以及入组标准不可行。这类增订在2010年的数据比对计划中会分之一为33%。另外，每3个多方面增订中会就有1个被定义为“完全不可消除”，还包括生产上的变化和管控机构要求的增订。见表2。

多方面增订大多数引发在入组阶段(62%)，其中会23%引发在首名人脑第一次处方年前。15%的多方面增订引发在停止入组后。就增订倡议人而言，74%由国际奥委会方倡议，20%是因为管控机构的要求而急于进行的，另外有6%是由于主要数据比对者的原因。

增订使得数据比对短时间缩短，整体数据比对持续短时间和处方周期性分别最少提高了18%和64%。最少来看，与没有增订计划的数据比对互为比，引发只能只能1次多方面增订的数据比对持续短时间要长3个月(580天vs 490天)。

从运输成本来看，增订后的数据比对计划通常比未增订年前实际检验和入组患儿数明显提高。另外，多方面增订的实施需要耗费运输成本，II期和III期计划的1次增订所涉及到的这样一来款项中会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

多方面增订既就会对检验和入组起到不遗余力的关键作用，但也就会造成更长的处方周期性和极低的款项。本数据比对显示，一个典型的增订就会提高65天的数据比对周期性(中会位值)。提高的短时间里，46%可用分派所需要的彻底改变。而总日程的43%与取得高管层以及委员就会批准互为数据比对最近，III期数据比对的一项多方面增订的运输成本的中会位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个二进制只能反映这样一来运输成本，而且因为加入调查调查结果的一些公司只调查结果了以外运输成本，这个二进制不一定值得注意。增订计划随之而来的最高的这样一来运输成本是变更供应该商合同以及额外支付给委员就会的款项。而因此提高的间接运输成本毫无疑问远高于这样一来运输成本。据估算成功共同开发一个有效成分的款项(这样一来运输成本再加与临床共同开发的人力和设施之外的运输成本)，实施一项III期数据比对计划的多方面增订随之而来的间接运输成本的总计比这样一来以致于3-4倍。

计划增订缩短了临床数据比对持续的短时间，最主要的代价是延迟了市场上应该用新的放射治疗方法和那些需要得到这些制剂的患儿的短时间。很多一些公司都已经意识到，应该增大大量增订计划的情形引发。

要增大故意的计划增订，要对上游的研发计划和计划设计过程急于进行重要的小型化。目年前越来越多的一些公司采用预测性的比对，以在早期各项政策阶段设法增大计划修正频率。针对计划增订卓有成效后续数据比对，还包括评估计划增订分派对短时间影响，对数据比对中会心分派成本颗粒度比对，以及明了加入数据比对的人脑的经验。

当年前的抗生素共同开发始终保持极低的风险、更低的成本和极低的投资环境中会，增大可消除的计划增订，可以节省短时间和款项，意味着资源的重新分配，并推广数据比对极低效的分派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，写作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 程式码：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际制剂检查动态数据比对》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5